Dondurulmuş Embriyo Transferi

Dondurulmuş Embriyo Transferi (DET) (FET) Nedir?

Dondurulmuş embriyo transferi, tüp bebek tedavisinde daha önce elde edilmiş, laboratuvar ortamında uygun evreye kadar geliştirilmiş ve dondurularak saklanmış embriyonun (döllenmiş yumurta) sonraki bir adet döngüsünde çözülerek rahim içine transfer edilmesi işlemidir.

Tıbbi literatürde bu işlem genellikle FET, yani frozen embriyo transfer olarak ifade edilir. Günümüzde embriyo dondurma tekniklerinin gelişmesiyle birlikte FET, tüp bebek tedavisinin çok önemli ve sık kullanılan bir parçası haline gelmiştir.

Geçmişte embriyo dondurma, daha çok taze transferden sonra kalan embriyoları saklamak amacıyla kullanılırken, bugün çok daha stratejik bir anlam taşımaktadır. Bazı hastalarda tüm embriyoların dondurulması ve transferin daha sonra yapılması, hem güvenlik hem de başarı açısından daha uygun olabilir.

Özellikle ovarian hiperstimülasyon sendromu riski (yumurtalıkların fazla uyarılması hastalığı) olan hastalarda, PGT (embriyo genetiğine bakmak) yapılacak olgularda, endometriumun taze siklusta uygun olmadığı durumlarda veya hormon düzeylerinin transfer için ideal olmadığı düşünülen hastalarda FET önemli bir avantaj sağlar.

Dondurulmuş embriyo transferi, “embriyo bekletildiği için şansı azalır mı?” sorusunu sık gündeme getirir. Günümüzde kullanılan vitrifikasyon yöntemleri sayesinde embriyoların çözülme sonrası canlılık oranları oldukça yüksektir. Bu nedenle uygun laboratuvar koşullarında dondurulmuş embriyolarla elde edilen gebelik oranları, birçok hasta grubunda taze transferlerle benzer düzeylere ulaşabilmektedir. Ancak burada da temel belirleyici, embriyonun biyolojik potansiyeli, kadının yaşı, rahim hazırlığı ve transfer zamanlamasıdır.

Taze Transfer ile Dondurulmuş Embriyo Transferi Arasındaki Fark

Taze embriyo transferinde, yumurta toplama ve döllenme işlemlerinden birkaç gün sonra embriyo aynı tedavi siklusu içinde rahim içine yerleştirilir. Dondurulmuş embriyo transferinde ise embriyo önce dondurulur, daha sonra uygun bir zamanda çözülerek transfer edilir. Bu fark, yalnızca zamanlama farkı değildir; rahim içi ortamın hazırlanma biçimi ve hormonal koşullar açısından da iki yaklaşım birbirinden ayrılır.

Taze transfer sikluslarında yumurtalıklar ilaçlarla uyarıldığı için vücutta fizyolojik olmayan düzeyde estradiol ve progesteron değişiklikleri ortaya çıkabilir. Bazı hastalarda bu hormonal ortam endometrium ile embriyo arasındaki uyumu olumsuz etkileyebilir. FET sikluslarında ise rahim daha kontrollü bir döngüde hazırlanabilir. Bu nedenle donmuş embriyo transferi, bazı hastalarda embriyo ile endometrium arasındaki zamanlamayı daha iyi yönetme fırsatı sunar.

Bununla birlikte dondurulmuş transfer her zaman taze transferden daha iyi değildir. Güncel kanıtlar, tüm hastalara rutin “freeze-all” yaklaşımının otomatik olarak üstün kabul edilmemesi gerektiğini göstermektedir. Bazı hasta gruplarında donmuş embriyo transferi avantajlı olabilirken, bazı hastalarda taze transfer gayet uygun ve başarılı bir seçenek olabilir. Bu nedenle karar, hastanın yumurtalık yanıtı, hormon düzeyleri, OHSS riski, embriyo sayısı, PGT planı ve endometrium özellikleri birlikte değerlendirilerek verilmelidir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi Hangi Durumlarda Tercih Edilir?

Dondurulmuş embriyo transferi birçok klinik durumda tercih edilebilir. En önemli kullanım alanlarından biri OHSS riskidir. Özellikle polikistik over sendromu olan veya yumurtalıkları tedaviye aşırı yanıt veren hastalarda taze transfer yerine embriyoların dondurulması, hastanın güvenliği açısından daha doğru olabilir. Çünkü gebelik oluşması halinde OHSS tablosu daha uzun ve ağır seyredebilir.

PGT yapılacak hastalarda da FET uygulanır. Embriyodan genetik inceleme için hücre örneği alındıktan sonra sonuçların beklenmesi gerekir. Bu süreçte embriyo dondurulur ve uygun genetik sonuca sahip embriyo sonraki siklusta transfer edilir. Bu nedenle PGT planlanan olgularda dondurulmuş transfer çoğu zaman tedavi akışının doğal bir parçasıdır.

Endometriumun transfer için uygun olmadığı durumlarda da FET tercih edilebilir. Taze siklusta endometrium yeterli kalınlığa ulaşmamışsa, progesteron erken yükselmişse, rahim içinde polip veya sıvı birikimi gibi sorunlar saptanmışsa transfer ertelenebilir. Bu yaklaşım hastalar için başlangıçta moral bozucu görünse de, çoğu zaman daha doğru bir zamanlama sağlamak için tercih edilir.

Ayrıca daha önce embriyo dondurulmuş hastalarda ikinci çocuk planı veya önceki başarısız transferlerden sonra yeni transfer planı için FET uygulanabilir. Bu durumda yeniden yumurta toplama işlemi gerekmeden mevcut embriyolar kullanılabilir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi (FET) İçin Rahim Nasıl Hazırlanır?

Dondurulmuş embriyo transferinde en önemli konulardan biri endometriumun, yani rahim iç tabakasının embriyoyu kabul etmeye uygun hale getirilmesidir. Rahim hazırlığı birkaç farklı protokolle yapılabilir. En sık kullanılan yaklaşımlar doğal siklus, modifiye doğal siklus ve hormon replasman tedavisi ile hazırlanan programlı siklustur.

Doğal siklusta hastanın kendi yumurtlaması takip edilir. Yumurtlama zamanı ultrason ve kanda hormon testleriyle belirlenir. Embriyo transferi, embriyonun gelişim günü ile endometriumun doğal progesteron maruziyeti uyumlu olacak şekilde planlanır. Bu yaklaşım özellikle düzenli adet gören ve yumurtlayan hastalarda tercih edilebilir. Doğal siklusun avantajı, korpus luteumun varlığıdır. Korpus luteum yalnızca progesteron üretmez; erken gebelik fizyolojisinde önemli olabilecek başka hormonal ve vasküler faktörlere de katkı sağlar.

Modifiye doğal siklusta ise yumurta büyümesini takiben yumurtlama için çatlatma iğnesi ile zamanlama daha kontrollü hale getirilir. Bu yaklaşım doğal siklusun fizyolojik avantajlarını korurken, transfer gününü daha öngörülebilir hale getirebilir.

Programlı veya hormon replasmanlı FET siklusunda ise yumurtlama baskılanır ya da devre dışı bırakılır; rahim iç tabakası dışarıdan verilen östrojen ve progesteron ile hazırlanır. Bu yöntemin en önemli avantajı zamanlama kontrolüdür. Özellikle adetleri düzensiz olan, anovulatuar hastalarda veya klinik planlamanın daha kontrollü yapılması gereken durumlarda tercih edilebilir. Ancak programlı sikluslarda korpus luteum bulunmadığı için progesteron desteğinin eksiksiz ve doğru zamanlamayla verilmesi kritik öneme sahiptir.

Cochrane değerlendirmeleri, FET için en etkili endometrial hazırlık yöntemini belirlemeye çalışan çalışmaların kanıt kalitesinin değişken olduğunu ve tek bir protokolün tüm hastalarda açık üstünlüğünün kesin olarak gösterilmediğini belirtmektedir. Bu nedenle protokol seçimi hastaya göre yapılmalıdır.

Progesteron Zamanlaması Neden Bu Kadar Önemlidir?

FET (Dondurulmuş Embriyo Transferi) tedavisinde progesteronun başlama zamanı, transfer gününü belirleyen en kritik unsurlardan biridir. Çünkü embriyo ile endometriumun aynı biyolojik zamanlamada buluşması gerekir. Örneğin beşinci gün blastokist transfer edilecekse, endometriumun da buna uygun süre progesterona maruz kalmış olması gerekir. Bu uyum bozulursa, kaliteli embriyo transfer edilse bile implantasyon şansı azalabilir.

Programlı sikluslarda progesteron tamamen dışarıdan verildiği için doz, yol ve süre konusunda hasta uyumu çok önemlidir. Vajinal, oral, subkutan veya intramüsküler progesteron formları kullanılabilir. Hangi formun tercih edileceği hastanın protokolüne, merkezin yaklaşımına ve bireysel toleransa göre değişir. Ancak hangi form kullanılırsa kullanılsın, tedavinin düzenli uygulanması temel koşuldur.

Doğal sikluslarda korpus luteum progesteron üretse de, bazı hastalarda ek luteal destek verilebilir. Bu karar hastanın siklus özelliklerine, ovulasyon takibine ve merkezin yaklaşımına göre değişebilir. Burada amaç, implantasyon penceresini en iyi şekilde desteklemek ve erken gebelik döneminde endometriumun uygun hormonal desteği almasını sağlamaktır.

Dondurulmuş Embriyo Transferi Başarı Oranları Nasıl Yorumlanmalı?

Dondurulmuş embriyo transferinde başarı oranları, birçok faktöre bağlıdır. Embriyonun dondurulduğu yaş, embriyo kalitesi, blastokist veya klivaj evresinde olması, PGT durumu, endometrium hazırlığı, transfer tekniği ve hastanın önceki tedavi öyküsü bu faktörlerin başında gelir. Bu nedenle FET başarısını yalnızca “dondurulmuş embriyo olduğu için” daha düşük ya da daha yüksek yorumlamak doğru değildir.

Günümüzde vitrifikasyon teknolojisi ile embriyo dondurma ve çözme başarısı belirgin şekilde artmıştır. Bu nedenle kaliteli embriyolar uygun şekilde dondurulup çözüldüğünde gebelik potansiyellerini büyük ölçüde koruyabilir. Taze ve elektif dondurulmuş transferleri karşılaştıran meta-analizler, FET’in belirli hasta gruplarında benzer veya avantajlı sonuçlar sağlayabileceğini; ancak bunun tüm hasta gruplarına genellenmemesi gerektiğini göstermektedir.

Başarı oranı konuşulurken özellikle embriyonun elde edildiği yaş vurgulanmalıdır. Örneğin 34 yaşında dondurulan bir embriyonun transferi 39 yaşında yapılsa bile, embriyonun biyolojik yaşı çoğunlukla dondurulduğu dönemdeki yumurta yaşıyla ilişkilidir. Bu bilgi, özellikle ikinci çocuk planlayan veya yumurta/embriyo dondurmuş hastalarda önemlidir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi Gebeliklerinde Obstetrik Riskler Var mıdır?

Dondurulmuş Embriyo Transferi gebelikleri genel olarak güvenli kabul edilmekle birlikte, taze embriyo transferleriyle karşılaştırıldığında obstetrik ve perinatal sonuçlar açısından bazı farklılıklar tanımlanmıştır. Mevcut meta-analizler, FET sonrası gebeliklerde makrozomi veya büyük doğum ağırlığı ile gebelikte hipertansif bozuklukların daha sık bildirilebildiğini göstermektedir. Buna karşılık, taze transferlerle elde edilen gebeliklerde düşük doğum ağırlığı ve SGA sıklığının bazı çalışmalarda daha yüksek olduğu raporlanmıştır. Bu bulgular, transfer stratejisinin yalnızca implantasyon ve klinik gebelik oranları üzerinden değil, aynı zamanda maternal ve neonatal sonuçlar açısından da bireyselleştirilmesi gerektiğini düşündürmektedir.

Son yıllarda özellikle programlı FET sikluslarında korpus luteum bulunmamasının obstetrik sonuçlar üzerindeki etkisi tartışılmaktadır. Doğal veya modifiye doğal sikluslarda korpus luteum bulunduğu için erken gebelik fizyolojisi daha doğal ilerler. Programlı sikluslarda ise gebeliğin erken dönem hormonal desteği dışarıdan verilen ilaçlara bağlıdır. Bazı çalışmalar ve meta-analizler, programlı FET sikluslarında hipertansif gebelik bozuklukları açısından artmış risk olabileceğini düşündürmektedir.

Bu bilgiler, FET’in riskli bir yöntem olduğu anlamına gelmez. Ancak protokol seçiminin yalnızca kolaylık veya takvim planlamasına göre değil, hastanın adet düzeni, ovulasyon durumu, obstetrik riskleri ve genel klinik profili dikkate alınarak yapılması gerektiğini gösterir.

Embriyo Çözüldükten Sonra Zarar Görür mü?

Embriyo dondurma ve çözme işlemi, laboratuvar kalitesiyle doğrudan ilişkili hassas bir süreçtir. Modern vitrifikasyon yöntemi ile embriyolar çok hızlı şekilde dondurulur ve buz kristali oluşumu minimalize edilir. Bu sayede çözme sonrası embriyo canlılık oranları oldukça yüksektir. Ancak yine de her embriyonun çözülme sonrası aynı şekilde devam edeceği garanti edilemez.

Hastalar için en kaygı verici konulardan biri, “embriyo çözülürken zarar görür mü?” sorusudur. Bu risk tamamen sıfır değildir; ancak güncel tekniklerle oldukça düşüktür. Özellikle iyi kalite blastokistlerin vitrifikasyon sonrası çözülme başarısı yüksektir. Embriyo çözüldükten sonra laboratuvarda canlılık ve gelişim durumu değerlendirilir; transfer için uygun olup olmadığı embriyolog ve klinik ekip tarafından birlikte kararlaştırılır.

Burada dikkat edilmesi gereken nokta, embriyonun dondurulmuş olmasının tek başına kalitesiz olduğu anlamına gelmemesidir. Dondurma işlemi, embriyonun biyolojik potansiyelini korumak için kullanılan bir saklama yöntemidir. Embriyonun asıl gebelik potansiyeli, büyük ölçüde dondurulmadan önceki gelişim kalitesi ve genetik yapısıyla ilişkilidir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi Sonrası Nelere Dikkat Edilmelidir?

Dondurulmuş Embriyo Transferi sonrası dönem, taze embriyo transferi sonrası döneme benzer şekilde yönetilir. Transferden sonra uzun süre yatak istirahati gerekmez. Günlük yaşama kontrollü şekilde dönülebilir. Ancak ağır egzersiz, yoğun fiziksel aktivite ve hastayı zorlayan durumlardan kaçınmak uygun olur.

En önemli konu, verilen ilaçların düzenli kullanılmasıdır. Özellikle programlı FET sikluslarında progesteron ve östrojen desteği aksatılmamalıdır. Çünkü bu sikluslarda korpus luteum olmadığı için gebeliğin erken dönemdeki hormonal desteği tamamen dışarıdan verilen ilaçlara bağlıdır. İlacın dozu, kullanım saati veya uygulama şekli konusunda tereddüt varsa mutlaka tedaviyi yürüten ekiple iletişime geçilmelidir.

Gebelik testi için önerilen süre beklenmelidir. Çok erken yapılan testler yanlış negatif veya kafa karıştırıcı sonuçlara neden olabilir. Transfer sonrası belirtiler de güvenilir değildir. Kasık ağrısı, göğüs hassasiyeti, şişkinlik veya hafif lekelenme progesteron kullanımına veya işlem sonrası döneme bağlı olabilir. En doğru değerlendirme, uygun zamanda yapılan kanda beta-hCG testi ile yapılır.

Dondurulmuş Embriyo Transferi Hakkında Yanlış Bilinenler

Dondurulmuş embriyo transferi hakkında en sık yanlış bilinen konulardan biri, dondurulmuş embriyonun taze embriyoya göre mutlaka daha zayıf olduğu düşüncesidir. Günümüzde bu yaklaşım doğru değildir. Modern vitrifikasyon teknikleriyle dondurulmuş embriyolar yüksek canlılık oranlarıyla çözülebilir ve uygun hastalarda başarılı gebelikler elde edilebilir.

Bir diğer yanlış inanış, FET’in her zaman taze transferden daha iyi olduğu düşüncesidir. Bu da doğru değildir. FET bazı hastalarda çok avantajlıdır; ancak tüm hastalar için otomatik olarak üstün kabul edilemez. Doğru transfer stratejisi hastaya özel belirlenmelidir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi Sık Sorulan Sorular

Dondurulmuş embriyo transferi başarı şansını azaltır mı?

Modern vitrifikasyon tekniklerinin kullanıma girmesiyle birlikte, dondurulmuş embriyo transferi sonrası elde edilen gebelik oranları birçok hasta grubunda taze embriyo transferiyle karşılaştırılabilir düzeylere ulaşmıştır. Ancak klinik başarı yalnızca embriyonun taze veya dondurulmuş olmasına bağlı değildir.

Embriyo morfolojisi ve gelişim potansiyeli, oosit/embriyo elde edildiği dönemdeki maternal yaş, endometrial hazırlık protokolü ve transfer tekniği gibi faktörler tedavi sonucunu belirleyen değişkenlerdir. Bu nedenle transfer stratejisi, hastanın klinik özellikleri ve embriyolojik veriler birlikte değerlendirilerek bireyselleştirilmelidir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi işlemi ağrılı mıdır?

FET işlemi, klasik embriyo transferi ile aynıdır ve ağrısızdır. Anestezi çoğu zaman gerekmez. İnce bir kateter yardımıyla embriyo rahim içine bırakılır. İşlem kısa sürer.

Dondurulmuş Embriyo Transferi için rahim hazırlığı kaç gün sürer?

Rahim hazırlığının süresi kullanılan protokole göre değişir. Doğal siklusta yumurtlama zamanı takip edilir. Programlı siklusta ise östrojen ve progesteron ilaçlarıyla endometrium hazırlanır. Transfer günü, embriyonun gelişim günü ile progesteron maruziyeti uyumlu olacak şekilde belirlenir.

Doğal siklus mu, ilaçlı siklus mu daha iyidir?

Tek bir doğru cevap yoktur. Düzenli yumurtlayan hastalarda doğal veya modifiye doğal siklus uygun olabilir. Adet düzensizliği, anovulasyon veya planlama gereksinimi olan hastalarda programlı siklus tercih edilebilir. Son yıllarda doğal siklusların bazı obstetrik avantajları olabileceği tartışılsa da, karar hastaya özel verilmelidir.

Dondurulmuş embriyo çözülürken kaybedilebilir mi?

Evet, düşük de olsa böyle bir risk vardır. Ancak modern vitrifikasyon teknikleriyle çözülme sonrası canlılık oranları yüksektir. Embriyonun kalitesi, dondurma-çözme laboratuvarının deneyimi ve embriyonun gelişim evresi bu riski etkileyebilir.

Dondurulmuş Embriyo Transferi sonrası istirahat gerekir mi?

Uzun süre yatak istirahati gerekmez. Kısa bir dinlenmeden sonra günlük yaşama kontrollü şekilde dönülebilir. Başarıyı belirleyen şey yatak istirahati değil, embriyo kalitesi, rahim hazırlığı, doğru progesteron zamanlaması ve transfer tekniğidir.

Unutulmamalıdır! Dondurulmuş Embriyo Transferi bir erteleme değil, bir stratejidir.

Dondurulmuş embriyo transferi, modern tüp bebek tedavisinde yalnızca “kalan embriyoların kullanılması” anlamına gelmez. Doğru hastada FET, embriyo ve rahim ortamını daha uygun zamanda buluşturmak için kullanılan stratejik bir yaklaşımdır. Özellikle OHSS riski, PGT planı, endometrium uygunsuzluğu veya taze siklusta hormonal ortamın ideal olmadığı durumlarda FET önemli avantajlar sağlayabilir.

Benim klinik yaklaşımımda FET kararı, otomatik bir tercih değil, kişiye özel bir planlamadır. Hastanın yaşı, embriyo kalitesi, yumurtlama düzeni, endometrium özellikleri, önceki transfer öyküsü ve gebelik riskleri birlikte değerlendirilmelidir. Doğru protokol seçildiğinde ve progesteron zamanlaması dikkatle ayarlandığında, FET tüp bebek tedavisinde güçlü ve güvenilir bir seçenek olabilir.

Dondurulmuş embriyo transferi, tüp bebek tedavisinde başarıyı artırmak, hasta güvenliğini sağlamak ve transfer zamanlamasını daha iyi yönetmek için kullanılan önemli bir yöntemdir. Ancak her hastada aynı protokol uygulanmamalıdır. Doğal siklus, modifiye doğal siklus veya programlı siklus seçimi kişiye göre yapılmalıdır.

Dondurulmuş embriyo transferi planlıyorsanız, embriyonuzun kalitesi, rahim hazırlığınız, progesteron zamanlamanız ve önceki tedavi öykünüz birlikte değerlendirilmelidir. Bu bütüncül değerlendirme, transfer sürecinin daha güvenli ve daha doğru planlanmasına yardımcı olur.

Kaynaklar;

1. Ghobara T, Gelbaya TA, Ayeleke RO. Cycle regimens for frozen-thawed embryo transfer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;7:CD003414. doi:10.1002/14651858.CD003414.pub3.
2. Glujovsky D, Pesce R, Sueldo C, Quinteiro Retamar AM, Hart RJ, Ciapponi A. Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2020;10:CD006359. doi:10.1002/14651858.CD006359.pub3.
3. Roque M, Haahr T, Geber S, Esteves SC, Humaidan P. Fresh versus elective frozen embryo transfer in IVF/ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes. Human Reproduction Update. 2019;25(1):2–14. doi:10.1093/humupd/dmy033.
4. Maheshwari A, Bell JL, Bhide P, Brison D, Child T, Chong HY, Coomarasamy A, Cutting R, Eapen A, Hillier SG, et al. Elective freezing of embryos versus fresh embryo transfer in IVF: a multicentre randomized controlled trial in the UK. Human Reproduction. 2022;37(3):476–487. doi:10.1093/humrep/deab279.
5. Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C, Thomas S. Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders. Fertility and Sterility. 2011;96(2):344–348. doi:10.1016/j.fertnstert.2011.05.050.
6. Chen ZJ, Shi Y, Sun Y, Zhang B, Liang X, Cao Y, Yang J, Liu J, Wei D, Weng N, Tian L, Hao C, Yang D, Zhou F, Shi J, Xu Y, Li J, Yan J, Qin Y, Zhao H, Zhang H, Legro RS. Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine. 2016;375(6):523–533. doi:10.1056/NEJMoa1513873.
7. Vuong LN, Dang VQ, Ho TM, Huynh BG, Ha DT, Pham TD, Nguyen LK, Norman RJ, Mol BW. IVF transfer of fresh or frozen embryos in women without polycystic ovaries. New England Journal of Medicine. 2018;378(2):137–147. doi:10.1056/NEJMoa1703768.
8. Busnelli A, Schirripa I, Fedele F, Bulfoni A, Levi-Setti PE. Obstetric and perinatal outcomes following programmed compared to natural frozen-thawed embryo transfer cycles: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction. 2022;37(7):1619–1641. doi:10.1093/humrep/deac073.
9. Saito K, Kuwahara A, Ishikawa T, Morisaki N, Miyado M, Miyado K, Fukami M, Miyasaka N, Ishihara O, Irahara M, Saito H. Endometrial preparation methods for frozen-thawed embryo transfer are associated with altered risks of hypertensive disorders of pregnancy, placenta accreta, and gestational diabetes mellitus. Human Reproduction. 2019;34(8):1567–1575. doi:10.1093/humrep/dez079
10. Zhao Z, Chen Y, Deng H, Huang L, Lu D, Shen X, Xu L. The influence of embryo stage on obstetric complications and perinatal outcomes following programmed compared to natural frozen-thawed embryo transfer cycles: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1186068. doi:10.3389/fendo.2023.1186068.